Una nueva terapia génica basada en CRISPR pretende reescribir las reglas del tratamiento del colesterol. El tratamiento promete eliminar el colesterol "malo" con una sola infusión, lo que podría suponer un cambio de paradigma en la atención cardiovascular.

Un gen para el colesterol malo

El equilibrio entre colesterol "bueno" y colesterol "malo" -colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL) y colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL)- puede verse influido por diversos factores, como una alimentación sana y la práctica regular de ejercicio físico. Sin embargo, para 1 de cada 250 personas que heredan de sus padres un gen llamado hipercolesterolemia familiar heterocigota (HFH), la dieta y el ejercicio por sí solos no pueden reducir su colesterol LDL elevado a niveles saludables.

Las personas que nacen con esta enfermedad necesitan tomar diariamente unas pastillas llamadas estatinas o inyecciones periódicas para reducir su colesterol, lo que supone una gran carga tanto para el paciente como para el sistema sanitario. Sin un tratamiento frecuente, el colesterol LDL puede acumularse en las arterias, lo que aumenta significativamente el riesgo de enfermedad cardiaca precoz o infarto de miocardio. Por el contrario, un tratamiento rápido y continuo puede reducir el riesgo de cardiopatía hasta en un 80%.

Utilizar CRISPR para modificar genes in vivo

¿Y si este régimen de tratamiento pudiera simplificarse? ¿Y si el colesterol malo, que está por las nubes, pudiera eliminarse de un plumazo? Esta es la visión que tiene VERVE Therapeutics cuando su ensayo clínico de fase I presenta resultados provisionales. El objetivo es reducir de forma permanente los niveles genéticamente elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad o "colesterol malo" con una única infusión de una terapia de edición genética basada en CRISPR.

El plan se basa en dos avances científicos: la tecnología de nanopartículas lipídicas y la edición genética basada en CRISPR, para desactivar en el hígado un gen que aumenta el colesterol. Curiosamente, los cambios genéticos no se producen en el laboratorio, sino en el propio organismo. Se trata de un cambio radical con respecto a otras terapias génicas que requieren la extracción de células.

Las nanopartículas lipídicas actúan como vehículo. Están diseñadas para transportar la información de edición genética a células específicas. Este vehículo se utiliza para administrar el ARNm en las vacunas COVID-19 y también se adoptaron en experimentos para tratar la fibrosis cardiaca y la anemia falciforme. Acá, la nanopartícula transporta dos componentes de edición genética al hígado, el órgano responsable de la gestión del colesterol.

Unas moléculas de azúcar llamadas GalNAc, o N-acetilgalactosamina, decoran la superficie de la nanopartícula e interactúan con los receptores LDL de la célula hepática. La nanopartícula entra en la célula, comienza a degradarse y publica el material genético en el citoplasma. En última instancia, la carga de la nanopartícula se dirige a un gen de las células hepáticas conocido como proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 o PCSK9. Dado que este gen produce proteínas que destruyen los receptores del colesterol malo en el hígado, su neutralización debería permitir al hígado procesar correctamente el colesterol LDL.

Los componentes de edición genética proceden de CRISPR-Cas9, un sistema revolucionario que utiliza una enzima llamada Cas9 y un ARN guía para cortar y alterar el ADN en un lugar preciso. A diferencia de la edición genética CRISPR-Cas9 tradicional, este producto utiliza un ARNm y un ARN guía que cambia una sola base del ADN sin cortarlo. Como el ADN no se rompe con este método, es menos probable que cause mutaciones fuera del objetivo. El cambio de una adenina específica a guanina ("A" a "G") debería inactivar el gen PCSK9 y reducir el colesterol LDL en el organismo.

Un estudio preclínico de esta terapia génica arrojó resultados prometedores. El producto redujo con éxito hasta el 69% del colesterol LDL en primates no humanos durante un máximo de 476 días. Además, la infusión redujo hasta un 83% la proteína PCSK9 presente en la sangre de primates no humanos. La pregunta seguía siendo: ¿cómo funcionaría la infusión en las personas?

En mayo de 2022 se inició un ensayo clínico para determinar si el producto era seguro para el ser humano y cuál era la dosis máxima tolerable. 

El estudio con personas

El ensayo reclutó a diez participantes, dos mujeres y ocho hombres, que tenían el gen del colesterol y un alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. En particular, todos presentaban niveles elevados de colesterol malo a pesar de tomar los medicamentos máximos tolerados para reducir el colesterol LDL. La mayoría de los participantes habían sufrido un infarto de miocardio con anterioridad, padecían una enfermedad coronaria grave preexistente o se habían sometido a una intervención importante para mejorar el flujo sanguíneo del corazón.

Para la intervención, se preparó a los pacientes con dexametasona (un esteroide utilizado para reducir la inflamación) y antihistamínicos. A continuación, el grupo se dividió en cuatro cohortes marcadas por dosis diferentes. Cada uno recibió una única infusión intravenosa de CRISPR, con la dosis más baja de 0,1mg/kg y la más alta de 0,6mg/kg.

Dos participantes recibieron la segunda dosis más alta, de 0,45 mg/kg. La infusión redujo su colesterol malo en un 39% y un 48%; los niveles de proteína PCSK9 en sangre se redujeron a un 49% y un 59%, respectivamente.

Sólo una persona recibió la dosis más alta. Sus niveles de proteína PCSK9 en sangre disminuyeron en un asombroso 84%, mientras que sus niveles de colesterol malo se redujeron en un 55% y siguieron disminuyendo incluso seis meses después. El estudio continuará con el seguimiento de los participantes. Además, tal como exige la FDA, el seguimiento de los participantes continuará durante los próximos 14 años para controlar los efectos del cambio genético.

En cuanto a la seguridad, la mayoría de los efectos adversos observados fueron leves. Sin embargo, dos participantes experimentaron efectos graves: una parada cardiaca, un infarto de miocardio y un latido irregular. Un comité independiente de control de datos y seguridad acordó que los acontecimientos podían atribuirse a la enfermedad coronaria avanzada subyacente de los pacientes, y recomendó que el ensayo continuara con la misma dosificación.

Lo próximo en el horizonte

El escenario de la terapia génica avanza rápidamente. Como demuestra este ensayo clínico inicial, el sueño de modificar los genes dentro del organismo en lugar de fuera de él se está convirtiendo poco a poco en realidad. Pronto será posible tratar enfermedades que normalmente requieren décadas de medicación y seguimiento para ser controladas. Sin embargo, este pequeño ensayo, aunque tentadoramente cercano, tendrá que verificarse con ensayos más amplios antes de que este producto llegue a las estanterías.

Los planes futuros del estudio pasan por reclutar a más participantes en las dos cohortes de dosis más altas para completar la fase de aumento de la dosis e iniciar en 2025 un ensayo de fase 2 aleatorizado y controlado con placebo para su programa PCSK9. Será emocionante ver cómo se desarrolla esta investigación a medida que se recopilen más datos sobre su seguridad, dosificación ideal y eficacia a largo plazo.

*Con información de Forbes US.