Hace dos décadas, los bioquímicos estadounidenses Craig Crews y Ray Deshaies idearon un nuevo enfoque revolucionario para atacar las proteínas que causan enfermedades. Como dice Crews, la idea subyacente era "desarrollar fármacos de manera diferente". Si bien hay aproximadamente 20.000 proteínas diferentes en el cuerpo humano, algunos estudios han estimado que menos de una cuarta parte de ellas son farmacológicas, utilizando métodos farmacológicos convencionales para encontrar un bolsillo de unión en la superficie de la proteína para diseñar un fármaco de molécula pequeña e inhibir así su función. 

Como resultado, las proteínas diana para muchas enfermedades comunes han sido difíciles de alcanzar durante mucho tiempo, simplemente porque carecen de un sitio de unión adecuado o de un inhibidor lo suficientemente fuerte. Además, la necesidad de mantener niveles suficientes de fármaco en el torrente sanguíneo para alterar la función de la proteína adecuada puede provocar efectos secundarios.

"Es una especie de método de mazo: unirse a las proteínas y detenerlas", dice Crews. “El problema es que estos medicamentos no se unen permanentemente y, cuando se caen, la proteína rebelde vuelve a ser rebelde. Por lo tanto, es necesario tener dos veces, cinco veces, tal vez incluso 10 veces más fármaco disponible para saturar el sitio de unión”.

Crews y Deshaies sospecharon que debía haber una manera mejor, una que utilizara la maquinaria natural de eliminación de basura presente en todas las células, conocida como sistema ubiquitina-proteosoma. En este sistema, las proteínas problemáticas son marcadas para su eliminación mediante una proteína reguladora llamada ubiquitina y luego el proteosoma las degrada.

Los investigadores idearon un fármaco con forma de mancuerna de dos cabezas llamado PROTAC con dos ligandos de unión. Un sitio puede unirse a la proteína problemática y el otro puede reclutar otra proteína enzimática llamada ligasa E3. Como resultado, un PROTAC reúne esas dos proteínas, lo que da como resultado que la ligasa E3 marque la proteína problemática con ubiquitina, marcándola para su degradación por el proteosoma.

"Una clara ventaja es que una molécula de PROTAC puede realizar múltiples rondas de reclutamiento, etiquetado y destrucción, lo que significa que puedes salirte con la tuya con mucha menos droga", dice Crews. "No quiero prometer demasiado, pero en teoría, eso sugeriría que potencialmente podría tener menos efectos secundarios".

En los últimos diez años, los PROTAC se han convertido en uno de los nuevos enfoques más interesantes para fármacos de múltiples clases de proteínas que causan enfermedades, un enfoque que están aplicando tanto las empresas biotecnológicas como las grandes farmacéuticas. En particular, algunas empresas están explorando los PROTAC como una forma de degradar las proteínas de soporte y evitar que formen complejos proteicos más grandes asociados con una enfermedad específica. Otros están considerando utilizarlos como una forma novedosa de modular la actividad de los factores de transcripción, los reguladores maestros que activan varios genes en las células de todo el cuerpo, lo que a veces conduce a enfermedades crónicas.

Una de las empresas líderes en este espacio es Arvinas, que ha desarrollado el único PROTAC en desarrollo clínico para pacientes con cáncer de mama ER+/HER2-, un área de gran necesidad insatisfecha. Se espera que Arvinas informe datos de primera línea para un ensayo de fase 3 en esta población de pacientes a finales de este año. La compañía también tiene más ensayos en curso en cáncer de próstata, con PROTAC dirigidos a linfomas de células B y otras neoplasias malignas en estudios preclínicos. (Leaps invirtió en Arvinas en 2019 y la empresa salió a bolsa en 2020; Leaps ya no es accionista).

Varias otras empresas ahora están siguiendo la idea de combinar PROTAC con conjugados anticuerpo-fármaco como una forma de permitir una administración más precisa a las células cancerosas. Captor Therapeutics, con sede en Polonia, está explorando activamente este enfoque, mientras que en los EE.UU., Orum Therapeutics está llevando a cabo un ensayo de fase 1 de un fármaco candidato para el cáncer de mama que expresa HER2. En noviembre del año pasado, Bristol Myers-Squibb adquirió el fármaco candidato de Orum para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda y otras neoplasias malignas que expresan CD33 en un acuerdo valorado en 180 millones de dólares.

Pero si bien el cáncer ha sido el principal foco comercial del desarrollo de PROTAC hasta ahora, estos enfoques específicos de degradación de proteínas también podrían generar avances importantes en las enfermedades neurodegenerativas en los próximos años, debido a la capacidad de estos medicamentos para cruzar la barrera hematoencefálica.

Arvinas ha realizado estudios preclínicos que muestran que los PROTAC pueden degradar una proteína de andamiaje llamada quinasa repetida rica en leucina 2 (LRRK2), que se ha implicado en el proceso patológico subyacente tanto de la enfermedad de Parkinson como de una rara afección neurológica llamada parálisis supranuclear progresiva. La empresa está llevando a cabo ahora un ensayo de fase 1 de un novedoso PROTAC dirigido a pacientes con enfermedades neurodegenerativas.

Algunas de las aplicaciones más nuevas de los PROTAC podrían incluso extenderse mucho más allá de las enfermedades crónicas y llegar al ámbito de la agricultura. Debido a que el sistema ubiquitina-proteosoma se conserva en muchas especies, desde animales hasta insectos e incluso plantas, ahora se están estudiando los PROTAC como un nuevo medio de control de plagas.

En 2019, Leaps y Arvinas crearon conjuntamente la empresa de biotecnología agrícola Oerth Bio con el objetivo de desarrollar PROTAC como pesticidas novedosos y, al mismo tiempo, reducir el impacto ambiental más amplio de la agricultura. A principios de este mes, Oerth publicó una nueva patente que demuestra cómo los PROTAC pueden degradar una proteína objetivo específica en plagas de insectos, sentando las bases para futuros productos que no sólo pueden salvaguardar los cultivos sino también proteger los organismos beneficiosos. Se trata de un gran avance en un campo que busca desesperadamente nuevas modalidades.

El director ejecutivo de Oerth Bio, John Dombrosky, describe la necesidad de soluciones novedosas para la protección de cultivos como imperativa a raíz de los cambios climáticos, el creciente problema de la resistencia a los pesticidas y el aumento de los estándares de seguridad en la agricultura.

"Las resistencias son una cuestión crítica y las nuevas tecnologías son esenciales para controlar estas molestas poblaciones de plagas", dice Dombrosky. “El inminente escrutinio regulatorio hace que esta necesidad sea exponencial. Para 2035, los expertos estiman que se retirarán del mercado alrededor de 20 mil millones de dólares en productos fitosanitarios. Los PROTAC presentan una solución prometedora con sus características de seguridad inherentes y su capacidad para apuntar a mecanismos novedosos, evitando así la resistencia”.

En el futuro, Dombrosky prevé usos aún más transformadores de los PROTAC, para ayudar a abordar algunos de los desafíos resultantes del cambio climático mediante la degradación de objetivos de proteínas en las plantas para ayudar a mitigar el estrés por calor, mejorar la eficiencia del agua y reducir la dependencia de los fertilizantes.

Con el calentamiento del mundo viene una creciente amenaza de enfermedades transmitidas por vectores como la malaria y el dengue, que pueden comenzar a extenderse a Europa y a partes del mundo donde nunca antes se habían visto tales enfermedades. Una colaboración entre BASF Agriculture Solutions, SwissTPH y PROMEGA, financiada por la Fundación Bill y Melinda Gates, ha comenzado a investigar nuevas formas de abordar esta preocupación emergente mediante el uso de PROTAC para alterar funciones celulares críticas en los mosquitos, afectando su capacidad reproductiva y, por lo tanto, reduciendo las enfermedades. tasas de transmisión.

Para Crews, las numerosas posibilidades que ofrecen los PROTAC podrían cambiar las reglas del juego en los próximos años tanto en el sector médico como en el agrícola. "Hay muchos ejemplos de cómo se puede utilizar este enfoque de degradación de proteínas", afirma. "En lugar de tener que intentar modificar genéticamente una planta para hacerla más resistente a un patógeno o plaga, un enfoque que no ha sido ampliamente aceptado por la sociedad, ahora se puede lograr el mismo resultado controlando proteínas que estimulan la sistema inmunológico natural de la planta o afectar directamente a los propios patógenos”.

*Nota publicada originalmente en Forbes EE.UU.