En 2013, Benjamin Oakes estaba empeñado en obtener su doctorado mientras trabajaba en la vanguardia de la ingeniería molecular: perfeccionando una herramienta de edición genética, Crispr, que prometía cortar algún día el ADN con la misma precisión que unas tijeras. 

En aquel momento había dos grupos de investigación punteros -uno en la Universidad de California, Berkeley, dirigido por la futura premio Nobel Jennifer Doudna, y otro en el Instituto Broad, dirigido conjuntamente por Harvard y el MIT- y Oakes alternaba sin cesar entre ellos. 

Así fue como un día se encontró en casa de Doudna, formando parte de una reunión de estudiantes prometedores que estaban siendo considerados para trabajar en su laboratorio.

Allí conoció a David Savage, por aquel entonces profesor de Berkeley que acababa de fundar su propio laboratorio centrado en la ingeniería de proteínas como las utilizadas en los sistemas Crispr. Oakes también había hecho una entrevista para incorporarse al laboratorio de Savage, pero en un ambiente más relajado se pusieron a estudiar el potencial de las nuevas herramientas, lo bastante precisas como para cortar una función de una proteína y pegarla en otra.

Poco después, Oakes resolvió su enigma profesional: se incorporó a ambos laboratorios, donde su investigación se centró en mejorar el potencial de edición genética de Crispr haciendo que las herramientas de ingeniería de proteínas fueran más personalizables y controlables.

El nacimiento de Scribe Therapeutics

Diez años después, aplica ese trabajo en una empresa que cofundó con Doudna y Savage, Scribe Therapeutics. La empresa está construyendo una plataforma biológica de herramientas personalizadas de edición genética para abordar una amplia gama de enfermedades difíciles de tratar, desde la ELA al cáncer o la anemia falciforme. 

Cuenta con el respaldo de más de 120 millones de dólares en inversiones de riesgo de grandes empresas como Andreessen Horowitz y OrbiMed, y ya tiene acuerdos de colaboración con importantes empresas farmacéuticas por un valor potencial de más de 4.000 millones de dólares.

La historia de Crispr comienza con las bacterias, cuyos sistemas inmunitarios evolucionaron para atacar a los virus invasores cortando partes cruciales de su ADN. Este descubrimiento se aplicó por primera vez a la edición de genes en combinación con una clase especial de proteínas bacterianas llamadas Cas9. 

El potencial de esta tecnología es enorme: permite plantearse la curación de trastornos genéticos con un tratamiento único. Pero no está exenta de complicaciones. Dado que los virus mutan, los sistemas Crispr no son completamente precisos, lo que crea el riesgo de que un sistema de edición genética corte la parte equivocada del ADN de alguien.

Poco más de una década después de su descubrimiento, la promesa de Crispr ya empezó a hacerse realidad con aplicaciones viables en agricultura y pruebas de diagnóstico. 

El pasado mes de abril, una colaboración entre Vertex Pharmaceuticals y Crispr Therapeutics presentó ante la FDA la primera solicitud completa de aprobación de un tratamiento de edición génica Crispr/Cas-9 para pacientes con anemia falciforme.

El tratamiento obtuvo buenos resultados en los ensayos clínicos, con un asombroso 94% de los pacientes tratados que alcanzaron los resultados deseados. Se espera que la FDA se pronuncie antes de finales de año. 

También están en fase de desarrollo otras terapias derivadas de Crispr para la diabetes tipo 1 y varios tipos de cáncer.

Oakes, de 34 años, ya está trabajando en la próxima generación de la tecnología.

Su empresa utiliza un conjunto diferente de proteínas para los sistemas Crispr, denominadas "CasX", que fueron descubiertas por el grupo de investigación de Doudna. Scribe desarrolló una plataforma con CasX que denomina "Crispr-by-design" y que permite a la empresa abordar múltiples tipos de enfermedades. 

¿A dónde quiere llegar? 

Su principal objetivo es permitir que las terapias de edición genética se administren directamente al paciente ("in vivo") en lugar de extraer células del cuerpo, editar los genes y devolverlos.

Por ejemplo, el tratamiento de Vertex para la anemia falciforme consiste en extraer células madre de la médula ósea de los pacientes, editarlas y devolvérselas al paciente después de someterlo a quimioterapia para eliminar las células madre no editadas.

Las proteínas CasX ofrecen muchas ventajas para el desarrollo de medicamentos en comparación con los sistemas Cas9, afirma el Dr. Joshua Modell, profesor adjunto de la Facultad de Medicina Johns Hopkins que investiga los sistemas Crispr en la naturaleza.

"Son más pequeños, lo que facilita ciertos tipos de aplicaciones", afirma Modell. Además, las proteínas CasX pueden ser más selectivas, lo que significa que es más probable que sólo afecten a la parte del ADN deseada.

Hay mucha actividad en el mercado de startups Crispr. Según Pitchbook, unos 3.300 millones de dólares en capital de riesgo fluyen en el espacio desde 2019. Esa es una cifra que ni siquiera tiene en cuenta las más de media docena de empresas Crispr que salieron a los mercados públicos en los últimos años, o los cientos de millones que fluyen desde las grandes farmacéuticas.

Uno de los principales obstáculos para las empresas de este sector no es técnico, sino jurídico. El sistema Crispr/Cas9 es fundamental para muchas de estas terapias, pero varios grupos de investigación, sobre todo el de Jennifer Doudna en la Universidad de Berkeley y otro grupo del Instituto Broad del MIT y Harvard, describieron avances con este sistema con muy poca diferencia entre sí.

Esto dio lugar a enormes disputas internacionales sobre propiedad intelectual que se resolvieron de forma diferente en Estados Unidos y en Europa, lo que puede confundir a las empresas que desean obtener licencias de esta tecnología para saber con quién deben firmar los contratos. (Internet está repleto de guías destinadas a ayudar a las empresas biotecnológicas perplejas).

A pesar de que el mercado de Crispr está relativamente abarrotado, Scribe, de Oakes, tiene partidarios.

Los inversores

Entre sus inversores figuran importantes empresas de capital riesgo como Andreessen Horowitz, Avoro Ventures, OrbiMed y Menlo Ventures. Kazi Helal, analista de Pitchbook que cubre el sector de la biotecnología, señala también que la nueva clase de proteínas CasX de Scribe la mantiene al margen de los litigios en curso en torno a los sistemas Cas9, lo que la hace más atractiva para la inversión y las asociaciones. 

Doudna y Savage siguen siendo asesores científicos de la empresa, que contrató a investigadores veteranos de los laboratorios de ambos.

"El grupo que creó Scribe es el equipo de nueva generación del laboratorio de Doudna", afirma Greg Yap, socio de Menlo Ventures. Reconoce que a la empresa le queda un largo camino por recorrer antes de sacar productos al mercado, pero afirma que sus asociaciones con grandes farmacéuticas son una primera validación de la promesa tecnológica.

Oakes afirma que su investigación doctoral fue una síntesis de los laboratorios de Doudna y Savage. Utilizando la bioingeniería del laboratorio de Savage, se centró en potenciar el proceso Crispr aplicado a la edición genética en el laboratorio de Doudna. 

Por ejemplo, uno de sus proyectos consistió en construir un "candado" químico para Cas9, de modo que no pudiera empezar a funcionar sin la "llave" química adecuada. En este proceso se utilizó un conjunto especializado de herramientas Crispr desarrolladas en el laboratorio de Doudna, combinadas con una técnica de ingeniería de proteínas creada en el de Savage.

Tras obtener su doctorado en 2017, Oakes recibió una beca para emprendedores en Berkeley, un programa que la universidad utilizaba para ayudar a que los descubrimientos de laboratorio tuvieran una transición más fluida hacia la aplicación comercial proporcionando financiación, tutoría y formación empresarial. 

En octubre de 2018, Oakes, Savage y Doudna cofundaron Scribe Therapeutics junto con Brett Staahl, investigador del laboratorio de Doudna, y poco después recaudaron una ronda de serie A de 20 millones de dólares liderada por Andreessen Horowitz.

La empresa salió del anonimato en octubre de 2020, anunciando simultáneamente que había firmado un acuerdo de desarrollo de fármacos con Biogen con un pago inicial de 15 millones de dólares y un valor potencial de hasta 400 millones de dólares si se cumplían ciertos hitos de desarrollo. El acuerdo también da derecho a Scribe a regalías de cualquier medicamento aprobado que resulte.

Pocos días después de que Scribe saliera del anonimato, Doudna fue galardonado con el Premio Nobel de Química. Unos meses más tarde, en marzo de 2021, la empresa recaudó una ronda de serie B de 100 millones de dólares liderada por Avoro Ventures que valoró la empresa en 300 millones de dólares. 

"La plataforma de Scribe es bastante única en comparación con los sistemas Cas9", dice Behzad Aghazadeh, socio de Avoro, que se unió a la junta de Scribe cuando se cerró la ronda. Oakes, dice, “realmente pensó y diseñó su camino para abordar realmente los desafíos que otras empresas de edición genética todavía enfrentan.”

En el último año y medio, Scribe vio una aceleración de las asociaciones con otras empresas farmacéuticas. Su colaboración con Biogen se amplió a un segundo posible fármaco contra la ELA en mayo de 2022.

En septiembre, la empresa llegó a un acuerdo con Sanofi para trabajar en células que podrían utilizarse para combatir el cáncer. Este acuerdo supuso un pago inicial de 25 millones de dólares y un valor potencial de más de 1.000 millones de dólares, más royalties.

En mayo de 2023, la empresa inició una colaboración con Prevail, filial de Lilly, para trabajar en enfoques terapéuticos de edición genética para enfermedades neurológicas, en un acuerdo con un pago inicial de 75 millones de dólares a Scribe que tiene un valor potencial de hasta 1.500 millones de dólares, más royalties.

A pesar de la gran cantidad de dinero que puede obtener con estos acuerdos, la empresa está siendo selectiva en sus asociaciones, dice la directora comercial Svetlana Lucas: "Ví empresas que se asociaron un montón", dice. 

"Lo que parece increíble en el momento, pero luego es muy imposible de ejecutar a largo plazo". El riesgo, dice, es perder el foco y estirar demasiado los recursos para ejecutar varios programas a la vez.

La semana pasada, Scribe anunció un segundo acuerdo con Sanofi. Esta vez, las dos empresas van a trabajar en una cura para la anemia falciforme, que afecta a millones de personas en todo el mundo y provoca más de 300.000 muertes al año, pero que sigue teniendo muy pocos tratamientos. Este acuerdo conlleva un pago inicial de 40 millones de dólares y puede alcanzar los 1.200 millones de dólares.

A diferencia de la solución de la que son pioneros Crispr Therapeutics y Vertex, esta terapia funcionaría de forma similar a las vacunas Covid desarrolladas por Pfizer y Moderna: Sanofi y Scribe diseñarán una proteína CasX y luego la codificarán en ARN mensajero, que sirve de manual de instrucciones para los sistemas de fabricación de proteínas del propio organismo. 

Estas instrucciones se empaquetarán en una nanopartícula microscópica diseñada para alcanzar el objetivo correcto mediante los mismos mecanismos que utiliza el sistema inmunitario para localizar los virus.

Según Oakes, este enfoque es más fácil de ampliar sin que se produzcan los cuellos de botella en la fabricación que pueden afectar a otras terapias biológicas (véase lo rápido que se ampliaron las vacunas Covid).

Esto se debe en parte a que las nanopartículas son mucho más sencillas de fabricar que otros métodos de terapia génica, que a menudo dependen de la construcción de moléculas complicadas, como virus personalizados, para hacer llegar los medicamentos al lugar adecuado del organismo.

Scribe desarrolló una segunda plataforma centrada en el uso de herramientas Crispr no para editar genes, sino para controlar la epigenética, es decir, las condiciones que deciden si un gen se activa o desactiva.

Esto tendría el potencial de ser una herramienta valiosa, dice Oakes, porque podría tratar enfermedades genéticas sin hacer cambios permanentes en el ADN. Lo que significa que, si surgen problemas, el tratamiento podría incluso revertirse. "Básicamente, podemos darlo por terminado y, si es necesario, reactivarlo", explica.

Una plataforma epigenética es intrigante, porque hay menos posibilidades de causar daños en el ADN. "Los riesgos serían menores", afirma Modell, de Johns Hopkins. Piensa que podría ser útil para trastornos genéticos en los que, por ejemplo, el cuerpo produce demasiado de algo. En ese caso, no habría que cortar o editar el gen, sino ralentizarlo".

Por otra parte, el menor tamaño de las proteínas CasX facilita la adición de más funciones de ingeniería y la posibilidad de empaquetarlas en sus microscópicos vehículos de transporte.

Es probable que el potencial de la plataforma epigenética no se haga realidad hasta dentro de unos años, y tanto Oakes como su equipo son conscientes de que, cada vez que surge una nueva biotecnología, nacen muchas empresas que acaban desapareciendo sin dejar huella. 

“Soy un ávido estudiante de historia, en el sentido de 'aprendamos de los errores que otros cometieron'. Así que intento ser prudente", dice Oakes, y añade: “Vamos a centrarnos en áreas en las que los sistemas de alta ingeniería, los mejores de su clase, van a marcar una gran diferencia”.

*Con información de Forbes US